Cailee Spaeny nació en Springfield, Misuri, y empezó actuando en producciones del Springfield Little Theatre antes de pasar a audiciones para cine. Su primer largometraje fue Pacific Rim: Uprising, una entrada poco habitual para una intérprete joven: llegó a una franquicia de ciencia ficción antes de haber acumulado un recorrido largo de televisión o cine independiente.

Con Priscilla, de Sofia Coppola, encontró el papel que ordenó esa primera etapa. Spaeny preparó la película a partir de un encuentro con Priscilla Presley y sostuvo una transformación que abarca años, de la adolescencia a una vida adulta bajo observación permanente; en Venecia recibió la Copa Volpi a mejor actriz. Más tarde, Civil War y Alien: Romulus mostraron que puede ocupar el centro de relatos de escala mayor sin perder la precisión íntima que había llevado a Coppola.